코로나 치료제 - 중앙약사심의위원회 회의 옅보기 (2021.1.27)

출처 : 의약품안전나라

중앙약사심의위원회 회의록

1. 일 시 : 2021. 1. 27. (수) 14시
2. 장 소 : 식품의약품안전처 본부동 201호(오송)
3. 상정안건 및 심의결과

상정안건
심의결과
코로나19 항체치료제의 임상적 필요성 자문
□ 중앙약사심의위원회는 □□□□에서 항체치료제의 품목허가 신청을 위해 제출한 자료에 대한 안전성과 효과성 검토 결과 및 국내 코비드-19 대유행 상황, 코비드-19 치료제에 대한 환자 접근성과 의료진 선택권 등을 종합적으로 고려하였을 때,
〇 신청 품목의 국내 환자에 대한 필요성이 인정되어 3상 임상시험결과를 제출하는 것을 조건으로 품목허가 할 수 있을 것으로 자문함
〇 다만 경증 환자에 대한 결과는 임상적 의미에 대한 결론을 내리기 어려우므로 일부 제한된 환자군에서 사용하는 것을 권고함
- 대상 환자군은 중등증 환자 및 경증의 고위험군 환자로 함
* 경증의 고위험군 환자는 추가분석 결과를 근거로 식약처에서 결정할 것
〇 안전성에 대해서는 현재 수준에서 생명을 위협하는 중대한 이상사례는 발생하지 않았으나 충분한 환자 수를 대상으로 3상 임상 및 시판 후 지속적인 안전성 평가가 필요한 것으로 판단됨
〇 (소수의견) 일부 위원들의 경우 품목허가보다는 특례 제조승인 등의 방법으로 사용하는 것이 바람직하다는 의견이 있었음
< 권고 효능·효과 >
다음 기준에 해당하는 고위험군 경증 및 중등증 코로나바이러스감염증-19 성인(만 18세 이상) 환자의 임상 증상 개선
1) 실내 공기에서 산소포화도가 94%를 초과하는 자
2) 보조적인 산소 공급이 필요하지 않는 자
3) 투여 전 7일 이내에 증상이 발현한 자


4. 참석자 현황
❍ 생물의약품 분과위원회 상임위원 15명 중 12명 참석 및 전문가 6명 참석(총 18명, 5명은 영상으로 참석)
- 식약처 5명 참석(이동희, 정현철, 최영주, 정지원, 오일웅)
5. 진행순서
❍ 상정 안건에 대한 설명 후 안건 심의
- 위원장 선출 : ○○○
❍ 회의록 공개 여부 의결
- 무기명 공개
6. 참석자 발언요지 : 붙임 참고


간사

분과위원회 및 전문가 총 18명 참석으로 과반수 이상 참석, 성원되었음을 알림. 위원장 선출 요청(호선으로 위원장 선출)
동 회의는 녹취되나 녹취파일을 이용하여 회의록 초안을 작성하여 위원들께 회의록 초안을 회람하여 회의록 확정된 이후 즉시 녹취파일은 폐기될 것임을 안내드림
위원장
직무윤리서약서 안내. 이해관계 상충 있는 분 없음을 확인
간사
업체 의견 진술 신청 있음을 안내
식약처
안건 설명(신청 제품 개요, 자문 사항)
위원장
안건 설명에 대해 질의 있으면 해 주시기 바람
○○○
원래 계획서 상의 연령 층화는 60세인데 50세 기준으로 분석한 결과만 있음. 60세를 기준으로 분석한 결과는?
식약처

시험대상자의 연령 중간값이 50세 정도로 이를 기준으로 추가 분석 실시한 것으로 생각됨. 60세 기준 분석결과는 회사에 보완 요청했음
○○○
2차 평가변수인 입원, 산소 치료 등은 임상적으로 중요한 지표임
한국은 처음부터 입원해 있으니 입원에 대한 분석 기준 필요. 2차 평가변수인 질환의 진행, 입원 결과 등에 대한 상세 설명 필요하며, 2차 평가변수가 통계검정 불가능한 이유는? 집에서 주사를 맞는 것인지?
식약처

2차 평가변수는 사전에 통계적 가설 검정을 계획하지 않아 통계적 유의성을 판단하는 설계가 아님. 일반적으로 1차 평가변수에 대해 가설 검정 실시하고 2차 평가변수는 보조적으로 평가함. 이번 2상 시험에서 평가된 2차 평가변수를 3상 시험의 주 평가변수로 설정하여 향후 3상에서 좀 더 많은 환자를 대상으로 정교하게 평가할 예정임
생활치료센터는 입원으로 판단하지 않고 병원에서 치료 필요하여 24시간 이상 있는 경우를 입원으로 판단함
주사는 병원에서 90분 투여받고 귀가함
○○○
원래 입원하지 않은 환자를 대상으로 한 임상인지? 아시아는 한국만을 말하는 것인가? 유럽은 가정에서 산소 포화도 측정을 어떻게 평가했는지?
식약처
그러함. 아시아 참여 국가는 한국만 있음
스크리닝 당시 산소 포화도 측정하고 코로나19 증상 나타나고 병원에 가서 임상시험 참여 시 산소 포화도 측정함
○○○
연구 디자인에 생활치료센터가 포함되어 있는지 회사 측에 확인 필요
○○○
입원 환자도 있는 것으로 보임. 회사 측 설명 필요
위원장
회사가 대기하고 있으니 추후 질의 가능함
○○○
40mg/kg, 80mg/kg을 평가하고 최종 40mg/kg으로 신청하였는데 이 약은 한 바이알 용량이 960mg이라고 되어 있어, 성인 70kg 기준으로 투여 용량 계산을 어떻게 하는 것인지?
투여속도 관련, 2상에서는 90분이었는데 3상에서는 60분으로 변경한 것이 가능한지?
식약처

960mg은 한 바이알에 들어 있는 주성분의 총량임(960mg/16ml). 70kg 환자의 경우 총 투여량 2800mg이므로 3~4바이알이 사용됨
현재 주입시간은 90분이나 3상 계획에서는 90분이 길어 60분으로 변경 신청하였음. 전문가 자문 결과, 현재까지 90분 투여에서 주입관련 반응이 없었고 등장액이라 60분 주입 시 주입관련 큰 문제 예상되지 않을 것으로 의견을 주심. 타사1이나 타사2의 유사 항체치료제도 60분 이상 점적 주입하게 되어 있어 종합적으로 봤을 때 60분 투여에 문제는 없을 것으로 보임
○○○
Saline 투여는 60분, 90분 큰 차이 없으나 단백질이 2800mg 들어가는 것은 양이 많아 이에 대한 검토가 필요해 보임
식약처

기존 임상에서 80mg/kg, 약 5600mg 투여 시에도 큰 문제는 없었으며 다른 항체치료제도 이 정도의 양으로 투여하고 있음
○○○
그러한 내용이 미리 검토되었다면 동의함
○○○
타사1 제품은 700mg 투여하게 되어 있는데 kg 당 투여가 아니라 단일 용량 투여로 보임. 임상 결과에 근거하여 제안한 것이겠지만 40mg/kg 투여량은 너무 많은 양은 아닌지?
단클론항체의 기원은? 한국인에서 기원한 것인지?
식약처

타사1은 700mg으로 FDA 승인 받았으나 임상시험은 7000mg까지 투여함. 타사2도 2400mg을 승인 받음. 요즘 항체의약품은 이보다 많이 투여되는 경우도 많음
단클론항체는 환자 중 높은 항체 역가를 가진 환자에서 선별, 일반적으로 재조합의약품 생산에 많이 사용되는 CHO cell을 이용하여 재조합 방식으로 대량 생산한 것임
○○○
IgG1 subclass인데 순도는? 당화 관련 과민성이나 부작용에 대해 회사가 어떤 고려를 했는지? 40mg/kg, 80mg/kg 관련 용량 의존성이 없이 평가한 이유는?
식약처

순도는 기존 항체의약품의 순도 기준과 유사하며, 당화 관련 특이할 만한 문제는 없는 것으로 보임
용량은 비임상시험 결과 반영하여 1상에서 20, 40, 80mg/kg으로 평가하였고 그 결과 40mg/kg, 80mg/kg을 선택하여 2상을 진행함. 40mg/kg, 80mg/kg의 약동학은 용량 의존적이나 바이러스나 임상증상에서는 용량 의존성을 보이지 않음. 타사1이나 타사2 항체도 용량 의존성을 보이지 않았음
○○○
안전성 관련, grade3의 이상사례(hypertriglyceridaemia)가 1상에서도 발생한 것 같은데 회사나 식약처에서 추정되는 기전을 알고 있는지?
식약처

발생한 1명 환자는 BMI가 높은 비만 환자였으며 임상시험의 PI가 관련성이 있을 수도 있다고 판단하였음. 해당 내용은 사용상의 주의사항에 반영하여 정보를 제공할 예정임
○○○
Grade 1,2의 이상사례는 무엇이 있었는지?
식약처

leukopenia, 고칼슘혈증 등 여러 종류였음
○○○
임상적 효과가 개선된 것이 유효성이 있다고 하는 것인데 임상 평가할 때 유의한 증상의 변화가 있는 환자의 지표인지 궁금함
2차 평가변수 관련하여 통계적 검정을 사전에 정의하지 않아 검정이 어렵다고 했는데, 결과는 있는데 통계적 검정이 어려운 이유는?
3상에서는 영상의학적 판정은 없는 것 같음. 질환의 상태를 평가하려면 영상의학적 평가가 필요함
식약처

증상은 4가지 단계로 구분된 것 중 ‘심함’이나 ‘중함’이 ‘약함’이나 ‘없음’으로 감소되는 것을 평가한 것으로 인플루엔자 임상에서 많이 사용하는 체크리스트를 사용한 것임
2차 평가변수 결과 수치는 차이가 있는 것으로 보이나 사전에 검정을 정의하지 않아 통계적 결론 내리기 어렵다는 의미임. 2차 평가변수는 p값을 구하는 방식을 미리 정하는 경우도 있고 결과 수치만 보는 경우도 있는데 이번 2상 임상시험은 수치만 구하는 것을 적용한 것임. 3상 임상시험에서는 어느 정도 시그널이 있을지 예상할 수 있으므로 유의성을 판정할 수 있게 했음
영상학적 평가 관련 내용은 3상 임상계획 관련 전문가 자문회의에서도 논의하여 영상의학적 판단을 반드시 실시하는 것을 제안하였고 회사도 이를 수용하기로 했음
○○○
타사1이나 타사2의 긴급사용승인은 중증 환자에 더 큰 효과를 기대하고 허용한 것 같은데 □□□□은 회복기간 단축을 주요 유효성 평가로 하고 있음. 2차 평가변수가 통계적 검정을 사전에 계획하지 않았더라도 타사1이나 타사2의 결과에 준해서 유익성이 있는 감소를 보인 것으로 생각되며, 사후라도 통계적 유의성을 부여해서 유효성 평가의 객관성을 담보할 수 있지 않을까 생각됨
○○○
2차 평가변수(입원, 산소치료, 사망의 감소)가 임상적으로 중요하다고 생각됨. 통계 처리 사전 검정을 계획하지 않았더라도 후향적 분석 방법들을 고려할 수 있을 것임. 경증 환자에서 회복기간 감소를 목적으로 사용하는 것은 과도한 의료비 증가의 우려가 있으며 중증 환자 대상 사용 목적으로 접근해야 함
○○○
경증~중등도 환자에서의 임상적 개선으로 할 경우 범위가 너무 넓음. 타사1이나 타사2의 경우 경증 또는 중등증이라도 고위험 환자 등 많은 제한이 있었음. 보다 구체적인 환자의 제한이 필요함
위원장
조건부 허가 판단 시의 보완 요건들, 투여 가능 환자 범위 등에 대해서는 안건 설명에 대한 질의 후에 논의되기 바람
○○○
진단 확진 받을 때 음성/양성 판정 기준과 임상시험에서의 RT-PCR 기준이 어떤 차이가 있는지?
식약처

기준값 2.33log10은 중앙실험실(네덜란드)의 자체시험법(인하우스 키트) LOD 기준을 적용한 것으로 이에 따라 양성/음성을 판단하였음. 이 기준은 해외에서 판매되고 있는 상용키트의 기준은 아님. 회사에서 post-hoc으로 제출한 자료의 기준은 우리나라에서 사용하는 허가된 진단키트의 기준인 3.4~4log10 보다 약간 낮은 수준인 3log10을 적용하여 사후 분석한 것임
용량 관련하여 다시 설명드리겠음. 40mg/kg이 80mg/kg에 비해 결과가 더 잘 나왔음. 식약처도 용량 의존성에 대해서 질문을 가졌으나 타사1이나 타사2 항체치료제도 용량 의존성을 확인하지 못했음
위원장
저분자(small molecule)의 경우 용량 의존성이 확인되나 항원-항체 반응은 포화를 고려 시 반드시 용량 의존 곡선을 그리지는 않음. 추가적인 의견이 있으시면 2부에서 논의하겠음
식약처

통계와 관련하여 추가 설명 드리겠음
3상의 1차 평가변수인 입원, 산소치료, 사망을 낮추는 것이 2상 시험에서는 2차 평가변수로 적용됨. 2차 평가변수에 대해 통계적인 검정을 사전에 정의한다는 것은 해당 변수에 대한 효과 크기, 즉 환자 비율을 몇 %나 낮추어야 치료효과가 있는가를 미리 정하여 이를 입증하는데 필요한 환자 수를 산출하여야 하는데 이렇게 되면 700~1000명 가까이 많은 숫자가 필요하게 됨. 이번 2상 시험은 300명 규모의 시험으로 이를 고려한 설계가 아니므로 효과가 있는지를 결론내리기 어려운 것임
타사1이나 타사2 항체치료제도 입원 등을 2차 평가변수로 보았으며, 이들 제품은 정식 허가가 아닌 긴급사용승인으로 오늘 논의하는 조건부 허가와는 성격이 다른 것임
경증에서 중등증의 임상적 개선을 검증 자문단 회의에서 논의했을 때 통계적으로 유의미한 효과를 본 것은 이들 환자군이었으므로 효능효과는 경증에서 중등증 환자를 대상으로 하되 임상 현장에서의 사용에 대해서는 상세한 가이드라인을 마련하도록 하는 것이 권고사항이었음
위원장
잘 통제된 임상시험으로 비교를 하려면 모집군이 충분해야 하는데 이 시험은 규모가 적어 결과만 비교했을 때 투여군간 결과 차이를 명확하게 말하기 어려움
○○○
이 임상시험은 허가 목적으로 수행된 것으로 논문 작성 등 연구를 위한 것이 아님을 고려해 주시기 바람
2상 임상시험은 탐색적 의미로 수행하는 것이며 2차 평가변수에서 통계적 의미를 부여하는 것은 아님. 2상은 3상 진행을 위한 징검다리로 수행된 것임
입원, 산소 치료 등에 대한 참고치는 2상 임상 진행 당시 다른 항체치료제들의 결과가 나오지 않아 참고할 만한 수치가 없었음
○○○
(의사진행 발언)
회사 측에 질문할 시간 필요
○○○
증상 발현 시기에 따른 자료가 있는지 회사 측 답변을 요청함
오늘 회의는 결정하는 것인지, 자문하는 것인지, 제안된 안건을 승인하는 것인지, 조건을 부여하여 승인이 가능한 것인지?
간사
중앙약심은 약사법에 근거한 식약처장의 자문위원회이므로 동 회의에서는 해당 의약품 허가여부를 결정하는 것이 아니라 허가여부에 대한 자문을 할 수 있음. 또한, 허가를 권고하는 것으로 자문한다면 해당 효능효과, 용법용량, 사용상의 주의사항 등의 허가사항 범위에 대해서도 자문 가능함
위원장
잠시 휴식시간을 가지기로 함
- 휴 식 -
위원장
1부에서는 안건 설명에 대해 보충 질의가 있었으며, 공통 질문사항은 어떤 사람에게 정확하게 유효성을 나타낼 수 있는 것인가, 효능효과 범위의 정량적 파악 등에 관한 것이었음
위원들 모두가 인지하는 것처럼 코로나의 절박한 상황에서 어떤 형태로든 환자에게 새로운 치료법에 대한 접근권이 필요하고 의료진의 입장에서는 다양한 치료법에 대한 선택권도 필요하여 이에 대한 접점을 찾는 것이 필요함
2부에서는 □□□□이 대기 중이니 직접 질문할 수 있음. 국가적 필요성 또는 허가 여부 등은 종합적으로 추후 토론하기로 하고 안전성 먼저 정리하고 유효성을 논의했으면 좋겠음. 안전성 문제에서 용량 외에 다른 의견이 있는지?
○○○
중성지방 올라가는 것에 대해 논의하고 싶음
○○○
코로나19에서 흔히 볼 수 있는 것으로 지질 수치 증가로 추정됨. 폐색전증등 혈액응고관련 질환들이 보고되고 있음
○○○
2상에서 사례가 적기는 하지만 대상자가 될 수 있는 환자들이 고위험 환자인 비만인 경우 이 약물로 인한 부작용이 더 증가하는지 3상에서 더 감안할 필요가 있음
식약처

임상시험 중에는 연구자들이 잘 모니터링하는 수준이 될 것임. 허가를 하게 된다면 사용상의 주의사항에 반영하여 정보를 줄 수 있음
위원장
전체 투여량이 너무 많다 또는 수용가능하다라는 의견에 대해서 정리 필요함
○○○
연구를 벗어나서 제안하는 것보다 임상적 근거를 기반으로 판단해야 함
80mg/kg을 90분 투여하는 것이나 40mg/kg을 60분 투여하는 것이 특별한 차이가 있지 않고, 90분간 투여하는 것은 실제 사용 환경에서 쉽지 않아 60분 투여하는 것으로 이전의 전문가 회의에서 의견을 제시하였음. 용량 의존성 없는 것은 이미 설명되었음
○○○
60분 투여, 용량 의존성에 대한 설명에 동의함
○○○
이 약에 대한 안전성에 대한 결론은 이 연구에 포함된 n수 수준에서 괜찮다는 것으로, 70~80명에서 1명 정도 발생하는 수준의 안전성 신호를 검출할 수 있는 수준임. 아나필락시스는 십만 또는 백만명 당 1명꼴로 나타나는 것으로 2상 규모에서 관찰할 수 없음. 이 정도 수준에서 안전성 확인했다고 단순하게 결론 내리는 것은 아니며 2상 환자 규모에서 확인했다고 결론 내려야 함
위원장
다음 유효성 관련해서 1부에서 논의된 내용은 경증 또는 중등증 환자에서 임상개선 효과 있는 것은 알겠는데 의학적으로 도움 줄 수 있는 환자에 대해 투여해야 한다는 의견이 있었음
환자의 약제에 대한 접근권, 의료진의 치료 선택권을 고려하는 것이 필요하다는 의견과 통계적 의미 관련한 의견이 있었음
경증에서 중등증의 모든 환자군을 대상으로 하는 것에 대한 우려가 있었으며 회사에서 효과가 있다고 자신 있게 말할 수 있는 결과는 무엇인지 확인 필요하다는 의견이 있었음
○○○
지금 회의는 허가와 관련된 사항을 논의하는 것으로 임상연구에서 제시된 내용을 기반으로 논의해야 하고 임상결과 중 효과가 증명된 부분만 허가하여야 함. 사용과 관련된 구체적인 사항은 임상 가이드라인을 만들어 제시할 수밖에 없으며, 실제 임상 사용은 여러 상황에 따른 적절한 사용에 대한 내용으로 질병청이나 의료진 등의 논의를 통해 가이드라인을 만들 수 있을 것으로 생각됨. 그런 것을 허가에 모두 포함하여 논의하는 것은 어려움
위원장
긴급사용승인에 대한 조건을 둘 수 있는지?
○○○
이번 건은 긴급사용승인이 아니라 조건부 허가임. 두 가지의 정의에 대해 식약처 추가 설명 필요함. 보조 분석자료에 대한 p-value 인정 여부는 통계 전문가의 의견을 듣는 것이 좋겠음
유효성 논의 전에 업체의 설명을 들었으면 좋겠음
○○○
ICH E6, E9, M8 가이드라인에 따르면 DB LOCK 걸리면 계획서 및 SAP (Statistical Analysis Plan) 수정이 어려움
2상 임상시험의 1차 유효성 평가 보조 지표(입원(율), 산소치료(율)등), 즉 2차 유효성 평가변수를 사전에 계획된 SAP는 아니지만, 부가적으로 분석하고, p-value를 구했음(제출된 문서로 판단)
그러나 이들 변수는 2상 임상시험에서는 1차 유효성 평가변수가 아닌 탐색변수로 보았고, 이것이 임상적으로 의미가 있는지 판단하려면 2상 임상시험의 표본수(연구대상자수)로는 결론내리기가 어려움
3상 확증임상시험에서 표본수(연구대상자수)를 충분히 증가시켜 객관적으로 입원(율), 산소치료(율)등과 같은 Clinical Improvement 관련변수에 대한 효과(유효성평가)를 볼 수 있도록 하고 있음(제출된 계획서로 판단)
3상이 진행된다면, 이는 확증임상시험이므로, 구체적인 SAP를 작성하여, 모든 유효성평가변수(1차, 2차, 다른변수등) 및 안전성 평가변수에 대한 통계적 분석을 모두 실시해야 될 것임
○○○
임상 결과가 언론 보도용으로 과도하게 활용되는 것은 위험하며 통계적으로 인정하지 않는 것이 기사화되고 있어 조심스러움. 이러한 상황에서는 추가적인 분석을 하지 않는 것이 좋겠음
위원장
조건부 허가에 대한 전제를 위원들이 추가하는 것이 가능한지?
간사
가능할 것으로 생각됨. 특례 승인과 조건부 허가의 차이에 대해, 허가는 약사법, 시행규칙, 고시 등에서 안전성·유효성 및 품질 등 허가에 필요한 사항을 명시하고 있으며, 특례 승인은 2015년 약사법 제85조의2 조문신설로 허가받지 않았더라도 국가비상상황 등에 따라 관계부처의 장이 식약처장에게 제조승인 등을 요청할 수 있음. 지금과 같은 코로나 대유행 상황에서는 관계부처의 장은 질병청장이 될 수 있으며, 이에 따라 식약처장이 허가받지 않은 의약품을 제조나 수입할 수 있도록 승인할 수 있음. 정식허가와는 다르며 요건자료 등은 정해진 바 없음. 렘데시비르의 경우 먼저 특례로 우선 수입하고 이후 조건부 허가로 진행되었음
○○○
이루어져 있는 임상 결과를 바탕으로 조건부 허가를 판단해야 함
○○○
미국 긴급사용승인과 조건부 허가가 무엇이 다른지?
식약처

특례 승인이 미국 긴급사용승인과 유사한 개념임
허가는 품질, 비임상, 임상 등 허가에 필요한 자료를 다 구비해서 그 자료를 근거로 하여 입증된 내용을 가지고 하는 것인 반면, 긴급사용승인이나 특례 승인은 워낙 상황이 긴급해서 자료 없이도, 심지어 허가받지 않아도 임상 현장에서 필요하다고 하는 경우 국가에서 판단하여 쓸 수 있게 하는 다른 트랙임
○○○
유효성 평가지표가 2개인데 조건부 허가를 위해 효과 입증이 하나만 된 것을 입증했다고 볼 수 있는 것인지? 환자수나 설계가 유사한 것으로 생각되는 타사1이나 타사2는 긴급사용승인하였는데, □□□□은 조건부 허가를 논의하는 것이 적절한지에 의문이 있음
위원장
조건부 허가 또는 특례 승인 여부를 권고할 수 있는지?
간사
특례 승인은 질병청장의 요청이 있는 경우 검토하게 됨. 오늘 안건은 업체의 허가신청에 따른 것으로 특례 승인을 논의하기는 어려움
○○○
2상에서 모든 임상지표가 충족되었다고 보기는 어려우며 통계적 의미가 없는 것도 있고 일부 지표는 임상 개선 효과가 있다고 인정함
같은 기준으로 3상 임상시험을 진행하면 입원, 중환자실, 사망에 대해 유의한 결과는 못 볼 수도 있어 범위를 좁혀 경증이나 중등증 중에 고위험군으로 3상을 진행했으면 함
○○○
조건부 허가의 경우 3상은 진행하되 임상적으로 더 중요한 것을 볼 수 있도록 효과 평가변수를 조절해서 샘플 사이즈를 조정함
오늘 약심에서는 2상까지의 자료로 임상적 사용을 허가하느냐 여부를 결정하는 것이고, 조건부 허가 이후 3상 결과가 적절하지 아니하면 허가를 취소하는 것임
저를 포함한 위원님들께서 자문하는 것은 임상적 사용을 승인하느냐로 이해하여야 함
○○○
조건부 허가인지 특례 승인인지는 식약처에서 결정할 사항임
자문하는 입장에서는 경증 환자의 증상을 호전시키는 자료는 있으나 경증 환자에서 며칠 줄이는 것이 고가 약제 투여 고려 시 임상적으로 의미 없음
오히려 2차 효과에서 볼 수 있는 중증 환자로 갈 수 있는 폐렴 동반 환자 등에서 제한적으로 승인하는 것이 더 타당함. 3상 시험에서 충분한 환자에서 데이터를 얻어 향후 재판정하는 것이 적절하다고 생각됨. 경증 환자에 대해 무작위 사용은 제한하고 효과를 볼 가능성이 있는 중증으로 진행할 가능성 있는 중등증 환자에 대한 사용을 제안함
○○○
50세 이상 중등증 환자에서도 p값은 의미가 없음
위원장
사용 환자 범위를 좁히는 자문이 가능한가?
간사
가능함
○○○
현재 자료로는 조건부 허가보다는 긴급사용승인이 타당하다고 사료됨
○○○
동의함
식약처

오늘 자문 안건은 긴급사용승인이 아니라 2상 시험으로 품목허가를 신청했으므로 3상 시험을 조건으로 품목허가를 하기에 적절한지에 대한 것임
위원장
긴급사용승인 관련 사항은 논의대상이 아님
○○○
유의성 있는 효과를 보인 것은 14일까지의 임상적 회복임. 허가 요청 대상은 경증에서 중등증의 모든 환자인데, 회의자료에 의하면, 경증, 중등증 환자, 50세 이상 중등증 환자 중에서, 중등증 환자군 40mg/kg에서만 통계적 유의성 보였음. 이에 근거하여 적용 대상을 제한하여 조건부 허가 할 것을 제안함
식약처

당초 임상을 설계한 대로 경증에서 중등증 환자 전체를 대상으로 한 것이 통계적으로 의미 있는 결과라고 할 수 있으나, 이를 다시 경증, 중등증 등으로 나누어 분석하면 유효성 평가지표에 대한 통계적 의미를 이야기할 수 없음. p값은 두 군의 차이를 보여줄 뿐이지 효과에 대한 통계적 근거로서 판단하기 어려움
○○○
조건부 허가라면 3상에서 어떤 것이 구현되는 경우에 허가를 하는 것이라고 이해하면 되는지
식약처

조건부 허가는 허가 시에 조건을 부여하는 것으로 이 경우는 3상 시험결과를 정해진 날짜까지 제출해야 함. 3상에서 확증된 치료 효과에 따라 적응증이 변경될 수 있으며 기한 내 미제출되거나 적절한 결과가 제시되지 않으면 품목허가 취소될 수 있음
○○○
3상 종료 예상 시점은?
대안이 전혀 없는 것도 아닌데 조건부 허가가 의미가 있는 것인지?
식약처

시점은 회사에 확인 요청했음. 이미 3상은 글로벌로 시작했으며 조속하게 진행될 필요가 있다고 회사에 요구했음
위원장
현재 제안된 3상 설계는?
식약처

코로나19로 인한 입원, 산소 치료 요법을 요하거나 또는 사망한 시험 대상자의 비율로부터 임상적으로 유의미한 치료적 유효성 평가 등이며, 다른 코로나 치료제들의 3상 설계도 이와 유사함
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절차 상 질문임. 대리평가변수를 공동 1차 평가변수로 둔 것으로 생각되는데 둘 중 하나만 만족해도 허가를 할 수 있는 것인지? 근거는?
식약처

공동 1차 평가변수를 두는 경우 3상 시험에서는 두 개 모두 만족해야 효과를 인정하는 것으로 계획하는 경우도 있는데, 이번 2상 시험의 경우에는 임상시험 디자인에서 동시에 만족해야 하는 것으로 다중 검정 설계된 것은 아님. 두 가지 변수에 대한 의미로 볼 때, 임상적 회복 개선이 보다 중요한 평가변수라고 생각되며 이는 만족하였음. 바이러스 음전에 대한 평가지표는 만족하지는 못했지만 약물투여에 따른 바이러스 감소 경향을 나타내 기전을 보여주었다고 생각됨
○○○
중등증 환자에 의미가 있는 데이터가 있고 2차 평가변수가 통계적 의미가 없다 하더라도 임상적인 의미가 있는 것으로 보임
경증 환자에는 의미가 없는 데이터로 보여 중등증 환자에 대해 제한적으로 사용할 것을 제안함
위원장
□□□□에 궁금한 사항 질의 시작하겠음
- 업체 영상 연결 -
○○○
자료에 의하면 경증 환자에 효과가 덜하고 중등증 환자에서 임상 개선 효과가 좀 더 있고 2차 평가변수인 중증 환자로의 이행을 막는 효과도 중등증 환자에 더 있는 것으로 보이는데, 경증 환자에 대해 효과가 있다는 것을 입증할 수 있는지?
감염 7일내 환자를 등록했는데, 환자가 감염시작일 별로 계층화되어 있으면 얼마나 조기에 투여하면 효과가 있는지도 평가할 수 있을 것으로 생각됨
업체
경증 환자에 대한 증상 개선은 중등증 보다는 덜했으나 시간은 단축되었음. 경증 환자는 증상 해소 시간이 짧아 약물 효과가 그렇게 나타난 것으로 생각됨
감염시작부터 증상발현까지의 중앙값은 3일 수준이었으며 3일 이전/이후는 분석하지 않았음. 증상발현 3일 이내나 5일 이내로 하는 것은 전 세계적으로 쉽지 않고 다른 유사 임상에서도 7일보다 짧게 끊어 고려하는 경우가 없어 7일이 현실적인 날짜 기준이라고 할 수 있음
3일 이내/이후의 추가 분석 결과는 추후 제공할 수 있을 것임
위원장
토의 중 위원들이 허가가 될 경우 모든 환자군에 적용하는 것에 대한 우려를 표명하였음. 현재 가진 자료 수준에서 최선의 환자군은?
업체
폐렴이 있는 중등증 환자군임. 하지만 증상 개선 효과의 경우 경증 환자가 중등증 환자에 비해 떨어지기는 하나 시간 단축을 보였음. 경증 환자를 대상으로 했을 때 단축하는 것이 의미 있다고 생각됨
○○○
우리나라 환자들은 다 입원한 상태임. 평가변수에서 입원환자 비율에 대한 우리나라 환자의 처리 기준은? NEWS 평가는? 외래 또는 집에 있는 경우 산소 포화도 평가는 어떻게 했는지?
업체
국가 규정에 따라 입원 유무를 베이스라인 특성에 반영하고 초기 입원 여부를 증상악화로 판단하지 않음. 이후에 disease status monitoring에 어떤 치료를 받았는지로 입원에 준하는 이벤트를 체크하였음. 24시간 초과 산소 치료를 받은 경우 입원으로 처리하였음
종합하면 초기 입원 여부와 상관없이 악화 체크하는 별도 페이지가 존재하고 거기에 구체적인 치료 체크, 이틀에 걸쳐 실제 치료받은 경우에만 입원으로 처리함
NEWS 포함 산소 포화도 체크 방법은 1~7일은 외래 베이스도 모두 병원 방문하여 산소 체크, 이후에도 방문하여 평가하도록 했음
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미리 정의된 것에 만족하면 입원으로 분류. 우리나라 환자 중 악화로 입원 환자는?
업체
총 40명 중 증상 악화로 2명이 입원하였음
위원장
3상 시험의 완료 예상 시점은?
업체
3상은 1172명을 목표로 이미 시작했으며, 4~5월 중 환자 모집 완료를 목표로 진행 중임
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돌연변이주에 대한 효능은 어떻게 확인되고 있는지?
업체
변이주에 대한 연구는 계속 진행 중임. 남아공, 미국, 영국 등 3개 기관에서 중화능 테스트 지속하고 있으며 질병청에서도 영국, 남아공, 브라질 입국 확진자 바이러스에 대한 중화능 결과를 확인 예정임
2월 중에는 특정 지역의 변이주에 대한 중화능을 확인하여 필요한 경우 임상에 반영 예정임
○○○
원래 계획서에는 phenotype 보는 게 있었는데, 유럽과 한국 쪽 바이러스 분석했는지? phenotype에 대한 결과가 있는지?
업체
확인 및 분석에 시간이 소요되어 genotype, phenotype 결과는 제출 못했으나 현재 진행 중이며 보고 예정임
지금 현재 국내 유행 바이러스 6가지 주요 변형에 대해서는 중화능에 영향 없음을 확인함. 다만 앞으로의 변이 양상을 알 수 없어 변이주에 대한 중화능 시험은 지속 예정임
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대부분 환자가 유럽인인데 루마니아를 왜 선택했는지?
타사1에서 BLAZE-1의 최종 결과를 보면 모노(단독)는 실패했는데, 타사1에서 만든 것 보다 □□□□이 더 좋을 것이라 예상하는지?
업체
스페인, 미국 등 여러 국가에서 임상시험을 진행하였으나 루마니아에서 시험대상자 모집이 잘 되었음
타사1 항체와 직접 비교한 적은 없으나 □□□□도 타사1 제품과 이론적으로는 유사할 것이라고 예상됨
타사1의 논문에서 입원 환자 기준으로 실패한 것으로 알고 있으며, 산소 필요 없는 환자를 대상으로 하는 □□□□는 효과가 있을 것으로 생각함
○○○
BLAZE-1 임상은 경증에서 중등증 환자대상이었음
업체
1차 평가변수인 바이러스 지표는 모노는 실패하고 칵테일만 성공하였음
□□□□도 충분히 결과를 보이지 못한 측면이 있는데, 이는 바이러스의 특성을 충분히 파악하지 못하고 진행한 것에 기인한 것으로 생각됨
1차 평가변수는 아니나 입원율 개선 효과를 보였음
위원장
바이러스 음전 효과에 대한 것은 3상에서는 어떻게 평가할 것인지?
업체
바이러스 음전에 대한 평가변수를 3상에서 그대로 쓰지는 않을 것임
다른 제품들도 1차 평가변수는 바이러스 음전효과가 아닌 입원율 감소로 설정함
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타사2처럼 seropositive/negative 여부에 대한 하위군 분석 예정하고 있는지? 백신 접종자 중 확진자에 대한 영향 고려 필요
업체
seropositive 환자 비율은 20% 정도였으며, seropositive와 negative 환자 차이가 많이 나서 별도 분석하지 않았음
백신 맞은 분들은 3상에 참여하지 못함. 상황에 따른 변경은 고려할 수도 있으나 현재는 참여 대상 아님
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중등증 환자의 기준이 폐렴에 대한 영상 소견 있거나 폐렴의 임상적 증상이 있는 사람인지? 코로나 환자들이 감염 이후 폐렴이 나타날 때까지 며칠 걸리는지?
업체
그러함. 영상학 결과로 확인한 사람임. 감염 후 폐렴 증상이 나타나기까지의 중간값이 3일이라 3일 이내로 생각하고 있음
- 업체 영상 종료 -
위원장
조건부 허가 여부와 효능·효과 등에 대한 의견을 정리해 주면 좋겠음
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□□□□의 3상 환자등록이 4월까지 완료 예정이라고 했을 때, 약을 안 맞는다고 사망하는 상황은 아니므로 3상 끝나고 허가하는 게 맞다고 생각함
위원장
참고로 3상 환자등록 완료 후 결과보고서 작성까지는 추가로 몇 개월은 더 소요될 것임. 몇 분 위원님의 중등증 환자에 제한적인 사용 허용 의견이 있었음
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자료에 근거하여 중등증 환자로 제한에 동의함
경증인 경우에도 통계적으로 의미 있는 결과를 보이지는 못했으나 고위험군의 경우 임상증상 회복 소요시간 개선이 도움이 될 수도 있으므로 적용 가능하다고 생각됨
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임상적으로 봤을 때 투석 환자나 면역억제제 노출 환자의 경우 렘데시비르 사용이 어려워 임상적으로 엄격한 사용을 전제한다면 수요는 있다고 생각함
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검증 자문단 회의 결과와 유사한 의견임
현재는 스테로이드 말고 사용 가능한 약물이 많지는 않은 상황으로 이 약의 효과가 탁월하다고 생각되지는 않으나 의료진이 사용할 수 있는 치료 선택권 측면에서 조건을 달아 쓸 수 있게 하는 것은 필요하다고 봄
다만 약물의 남용 우려 및 투여방법 등을 고려할 때 생활치료센터에서의 투여는 적절하지 않고 적어도 의료기관에서 투여해야 함
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경증에서 증상 개선의 임상적 의미는 별로 없다고 판단되며 조건부 허가는 무게가 너무 크다고 생각됨
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임상에서의 치료 선택권을 확보한다는 관점에서 긍정적이고 안전성에도 크게 문제가 없는데 도입 방법은 고려가 필요함. 사용이 불가하다는 것은 아니고 논의의 대상이 아니라고 했으나 조건부 허가를 하지 않으면 다른 절차를 적용받을 수 있을 것 같음
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지금까지의 의견과 회사의 제출 자료에 따라 자문하는 거라고 생각함
완벽한 약물은 아니지만, 치료 선택권의 확보라는 관점에서 볼 때 병원에서 중등도 환자에서만 사용한다는 것을 전제로 조건부 허가하고 3상 결과에 따라 취소하는 것이 가능하다고 봄
위원장
조건부 허가신청을 긴급사용승인으로 하느냐 마느냐는 약심의 권고사항은 아님
고위험군 경증, 폐렴 있는 중등증 환자로 제한해야 하며 효능효과 확대는 3상 결과를 보고 결정해야 한다는 의견이 있으셨음
○○○
조건부 허가 내주되 사용 범위를 제한하여 하는 것이 좋겠음
○○○
그 의견에 동의함
○○○
대부분 위원님들의 제한 의견에 동의함. 식약처에서 자문회의 했던 1.17 결과와 비교했을 때 유사하나, 사용 제한에 대해서 가이드라인 보다는 강력한 규제를 주는 것으로 정리하면 되겠음
○○○
의사 입장에서 고위험의 경증, 폐렴 있는 중등증 환자에 사용하겠지만 자료에 근거했을 때 고위험 경증에 대해서는 허가 기관이 적절한 근거를 제시하기가 어려울 것 같음
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기저 질환 고위험군은 통계적 유의성에 의미를 부여하기는 어렵겠지만 경증 환자에 대한 하위군 분석을 제안함
식약처

분석은 다시 회사에 요청하여야 하며 고위험군 기준은 나라별로 달라서 다른 자문이 필요할 수도 있음
고위험군은 환자 수가 적어 수치 비교만 가능하고 경향성만 가능함
○○○
2차 유효성 평가에서 입원, 산소 치료 비율 등의 경향성은 상당히 뚜렷함
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하위군을 나누었을 때 통계를 말하는 것은 어렵고 경향성을 기반으로 제안이 가능할 것임
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통계적으로 유의한 값이 반드시 있어야 한다는 것은 아니고 경향성이든, 숫자든 분석 자료 보완하는 것이 필요함
고위험군 정의는 연령은 고민이 별로 필요 없으나 질환의 관점에서는 증거의 정도가 다르므로 2상 임상에서 고려된 기저 질환으로 전체적으로 적용하는 것도 방법임
식약처

회사가 2상 임상에서 선정한 기저 질환을 고위험군으로, 연령은 사전 층화된 60세로 하겠음
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고위험군은 타사1이나 타사2를 참고하는 것도 방법일 것임
65세 이상, 65세가 안되더라도 COPD 등이 있으면 필요할 수도 있을 것임
식약처

미국의 경우에는 65세 이상, 55세 이상이며 기저 질환 중 하나에 포함되면 고위험군으로 분류하였음
□□□□ 임상 중 포함된 고위험군은 계획서 내에 정의되어 있어 확인 필요함
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지금까지 조율된 안을 위원장님이 정리 부탁드림
위원장
조건부 허가가 아닌 긴급 승인이 더 적절하다는 소수 의견이 있었으나 현재 신청 상황에서는 조건부 허가를 하되 통계적으로 입증된 중등도이거나 경증이라도 고위험군으로 한정하여 허가하는 것에 대부분 위원님들이 동의하심
다만 고위험군 정의는 회사가 제시한 고위험군 정의를 반영하여 식약처에서 종합적으로 판단하도록 함
환자의 접근권과 의료진의 선택권을 허용한다는 의미로 조건부 허가 승인함
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선택할 수 있는 무기는 있어야 하되 남용되면 안 된다는 생각과 허가 후 환자들의 적극적 투여 요구에 대한 부담감이 다 있음
위원장
정치적으로나 의료적으로나 남용되어서는 안 되며 현재의 급박한 상황에서 고육지책으로 나온 판단이라는 것이 언론 또는 국민에게 잘 전달되면 좋겠음
○○○
□□□□의 허가 신청에 따라 지금의 중앙약심 회의를 하는 것인데 국가에서 긴급하면 조건부 허가가 아닌 긴급 사용 승인을 할 것이라 생각됨
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동의함
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동의함. 조건부 허가는 필요하지 않다고 생각하는 위원이 있다는 사실을 기록해주기 바람
식약처

오늘 약심은 자문 의견을 받는 것으로 의견을 명확히 주시면 좋겠고 하나의 의견으로 정리되지 않아도 되며 다른 의견을 주셔도 됨. 코로나19 백신, 치료제는 검증자문단, 약심, 최종점검위원회의 3중 검증 절차를 통해 최종 허가 여부를 결정하게 됨
조건부 허가를 해주지 않으면 특례 승인하게 될 것이라는 것은 논리의 비약이 있음
○○○
조건부 허가를 승인하고 중등증 환자 위주로 범위를 줄이는 쪽으로 결론을 낸 것으로 이해됨. 상세한 사항은 식약처 관계자에게 넘기면 좋겠음
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자문위원으로 사인하는 것이라면 조건부 허가는 필요하지 않다는 소수 의견으로 기록되었으면 좋겠음
위원장
지금까지 논의 내용을 정리한 것을 보겠음(회의결과 정리 내용 위원들 공유 및 의견 수렴)
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BMI 수치 높은 환자들에 대한 이상사례를 유념하여 3상 진행할 것을 추가 권고함
위원장
위원들이 동의해 주신 내용은 보여드린 바와 같이 정리하였음(‘심의결과’ 참고)
추가적인 상세 내용은 식약처에서 결정하는 것으로 하겠음
대면 및 영상으로 회의에 참석한 위원들께서는 동의해 주신 내용이 반영된 것을 확인하셨는지, 또한 동 회의록은 작성되면 회의결과와 함께 무기명으로 공개될 것을 확인하셨는지
위원 전체
확인하였음
위원장
현재 상황에서 내릴 수 있는 최선의 결정을 했다고 생각됨
적지 않은 부담감에도 지혜를 모아주신 위원분들께 감사의 인사를 드리며 이것으로 중앙약사심의위원회 회의를 마침
[붙임 : 참석자 발언 요약]